2026年1月27日，国家药监局药审中心（CDE）正式下发《细胞治疗药品药学变更研究与评价技术指导原则（试行）》，自发布之日起施行。作为国内首个专门针对细胞治疗药品“药学变更”的专项指南，该文件填补了长期以来行业监管的空白，为CAR-T细胞、干细胞、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等前沿细胞治疗产品的研发、生产及上市全周期，给予了清晰的“变更路线图”。

读懂 “药学变更”细胞治疗行业绕不开的关键命题

在药物（包括生物制品）的整个生命周期中，药学变更是非常常见且不可避免的。它本质上是药物研发和生产工艺持续优化、规模放大和质量体系完善的必然产物。

其“常见性”和“重要性”可以从以下几个维度理解：

研发阶段的自然演进

从实验室到工厂：从临床前（几亿-几十亿）到I/II期临床（几十亿-百亿），再到商业化生产（百亿-千亿），生产规模呈指数级放大，设备、参数、流程必须变更。

工艺优化：为提高产量、降低成本、保证批间一致性，会不断优化细胞培养条件、纯化步骤、制剂配方等。

供应链与可及性：原料/辅料供应商变更、生产场地转移、引入更先进的生产设备等。

法规与质量体系的强制性要求

持续改进：ICH Q10等质量体系标准要求建立“持续改进”的文化，主动寻求工艺优化。

风险控制：发现潜在风险（如工艺波动、杂质谱变化）后，必须顺利获得变更来降低风险。

上市后变更：药品上市后，为适应市场需求、应对供应链问题或采用新技术，变更同样持续发生。

这些涉及原材料、生产工艺、设备、场地、检测方法等核心环节的调整，都属于 “药学变更” 的范畴。因此，对于细胞治疗企业而言，“药学变更” 不是选择题，而是必答题。

但过去的药学变更指导主要针对化药、大分子药物等传统药物，缺乏“活的药物”，细胞药物，针对性规范的情况下，企业常常陷入“两难”：

不变，可能因工艺落后、产能不足错失市场机遇，甚至影响产品质量；

变了，又怕不符合监管要求，导致研发停滞、上市延期，尤其是细胞治疗药品的变更风险远高于传统药品，任何一个微小的变更都可能牵动产品安全与疗效的 “神经”。

新规核心要点拆解企业必看的 “变更指南”

此次CDE发布的指导原则，精准击中了细胞治疗企业在药学变更中的 “痛点”，既尊重细胞治疗的特殊性，又确保了变更前后产品质量一致：

先明确 “适用范围”：不是所有 “细胞产品” 都管

适用：人源细胞系来源或人体来源的自体或异体细胞，经体外操作后输入/植入患者体内的活细胞药品，包括CAR-T、TIL、干细胞、胰岛细胞、软骨细胞等，细胞与非细胞成分的组合产品（细胞部分适用）。

不适用：输血用血液成分、未经体外处理的造血干细胞移植、生殖细胞、组织器官，以及 “根本性改变药品设计” 的变更（如异体变自体、CD4⁺T 细胞变 CD8⁺T 细胞）。

再判断 “变更等级”：不同等级对应不同申报路径

原则上，应在确证性临床试验开始前完成重大药学变更，若在确证性临床试验完成后实施药学重大变更的，应召开充分的可比性研究，并鼓励与监管组织进行沟通研讨。

对上市后的变更，新规将其分为 “重大变更、中等变更、微小变更” 三类，不同等级的申报流程差异显著，直接影响企业的变更效率与成本：

重大变更

比如更换病毒载体的关键元件、新增生产场地且改了工艺，这类变更可能影响产品质量，必须提交 “补充申请”，经 CDE 批准后才能实施；

中等变更

比如按 “镜像模式” 新增生产线（即和原生产线一模一样，只是多了一条），只需向 CDE “备案”，备案顺利获得就能推进；

微小变更

比如延长质粒的效期（只要储存条件没变、稳定性数据支持），只需 “报告” 即可，不用等审批。

同时，新规明确鼓励申请人及持有人在工艺优化过程中，采用安全性更高的原材料、更安全的基因修饰系统，开发密闭性更强的生产设备，并持续提升质量控制能力，为药学变更的科学、规范、安全实施给予了清晰指引。

关键动作：实行 “药学可比性研究”

无论何种变更，“可比性研究” 都是核心——需证明变更前后产品的安全性、有效性、质量可控性无差异。新规明确了研究的策略：

优先采用：变更前后批次的头对头分析（同一供者的起始细胞一分为二，一半按旧工艺生产，一半按新工艺生产），控制变量更少，结果更可靠；

也可采用：变更后批次与变更前历史批次数据对比，此方法变量较多，多变量的叠加可能会印象判断分析，需要对结果进行谨慎评估。

对企业意味着什么？“粗放式开展” 到 “规范化创新”  

这则新规的落地，不仅是 “监管升级”，更是 “行业赋能”，将深刻影响细胞治疗企业的开展逻辑：

研发端：可更 “大胆” 地推进工艺优化

过去，企业因担心变更不合规，往往在工艺定型后不敢轻易调整。如今有了明确指南，企业可在研发早期就制定变更计划，比如引入更安全的基因修饰系统、更密闭的生产设备，顺利获得持续优化提升产品质量，快速响应临床需求。

生产端：产能扩张有了 “明确路径”

细胞治疗产品的 “产能瓶颈” 不断是行业痛点，尤其是自体CAR-T产品，个性化生产模式导致产能难以提升。新规明确 “镜像新增生产线” 属于中等变更，企业可顺利获得复制成熟生产线快速扩产，无需重复复杂的审批流程，为产品商业化落地扫清产能障碍。

国际化端：接轨国际标准，降低出海门槛

新规参考了ICH（国际人用药品注册技术要求协调会）、FDA、EMA 等国际监管组织的标准，意味着国内企业的研发生产流程将更 “国际化”。未来产品出海时，可减少因 “变更管理” 导致的合规壁垒，助力中国细胞治疗技术走向全球市场。

企业下一步怎么做？三大关键行动建议  

全面研读指南，梳理现有变更需求

组织研发、生产、质量团队深入学习指导原则，对照企业当前的工艺优化计划、产能扩张需求，明确每一项变更的等级与申报路径，避免因判断失误延误进度；

将 “变更管理” 融入全生命周期

在确证性临床试验开始前，尽量完成重大工艺变更并锁定核心流程，减少后期返工风险；上市后变更严格按等级走流程，留存完整的研究数据与申报资料；

主动与监管组织沟通

对于重大变更，建议在启动研究前与CDE沟通，明确研究方案的合理性；若可比性研究数据不足以排除风险，及时寻求监管指导，避免盲目召开非临床或临床研究。

在细胞治疗药学变更的全流程中，“工艺优化”“质量控制”“药学可比” 是核心环节，而凯发k8国际生物凭借在3D细胞规模化培养与工艺开发领域的技术积累，创建的3D细胞智造与再生医学中心已成功助力多家客户完成从2D到3D培养的关键工艺升级，在新工艺的加持下，国内首款干细胞药物成功上市，变更节点涵盖临床前变更、I/II期变更、III期及商业化生产变更，可以为细胞治疗企业给予贴合新规要求的工艺变更全流程支持。

从 2017 年首个细胞治疗指导原则发布，到如今药学变更专项指南落地，中国细胞治疗行业正从 “粗放式开展” 迈向 “规范化创新” 的新阶段。对于企业而言，读懂新规、用好新规，将 “变更管理” 转化为核心竞争力，才能在这条 “救命赛道” 上走得更稳、更远，让更多高质量的细胞治疗产品惠及患者。

关于凯发k8国际

北京凯发k8国际生物科技有限公司创建于2018年，源于清华大学科技成果转化，由清华大学生物医学工程学院杜亚楠教授科研团队领衔创建，清华大学参股共建。公司现已开展成为国家级高新技术企业、国家级专精特新“小巨人”企业及潜在独角兽企业，并获国家科技部、工信部等部委多项重点研发专项支持。

作为高质量细胞制造专家，凯发k8国际生物打造了原创3D细胞智造平台，给予基于3D微载体的定制化、一站式整体解决方案，可实现【千亿量级】的细胞药物及其衍生品的规模化、自动化、智能化、密闭式的生产制备工艺管线。现在，凯发k8国际生物的产品与服务已广泛应用于细胞与基因治疗、细胞外囊泡、疫苗及蛋白产品等生产的上游工艺开发，同时在再生医学、类器官与食品科技（细胞培养肉等）等领域也具有广泛应用前景。

凯发k8国际生物已协助多家客户完成干细胞新药IND 申报并成功获批，2025年，凭借自主开发的规模化制备工艺助力我国首款干细胞药物获批上市。同年，凯发k8国际生物于新加坡设立海外总部，加速拓展国际市场，致力于以颠覆式创新的规模化智造技术，有助于细胞产业实现全球普惠开展。