细胞疗法正从概念验证生物学向可规模化、可编程的药物形式转变，其中间充质基质/干细胞（MSC）和自然杀伤细胞（NK细胞）正处于这一变革的前沿。MSC凭借其免疫规避特性和情境依赖性免疫调节功能，开创了同种异体、即用型细胞疗法的现代范式。

临床上，同种异体MSC已被成功用于跨越HLA屏障治疗激素难治性急性GvHD（Le Blanc et al., 2008），巩固了其作为可规模化的即用型免疫调节平台的地位。而NK细胞顺利获得激活性和抑制性受体的平衡来识别靶细胞，而非依赖抗原特异性的TCR结合，使得NK细胞可以安全地同种异体使用。

Ruggeri等人（2002）在单倍体相合造血干细胞移植（半相合移植）的研究中证明，供者来源的NK细胞所产生的同种异体反应性，能够增强移植物抗白血病（GVL）效应，且不增加移植物抗宿主病（GvHD）的风险。这一发现首次确立了NK细胞与同种异体免疫治疗具有内在相容性的重要地位。

然而，越来越多的机制和转化研究表明，MSC和NK细胞不仅共存于治疗生态系统中——它们还形成了一个具有生物学意义的免疫校准和细胞毒性精准调控轴。它们的相互作用并非相互拮抗（即MSC对NK的抑制与激活的NK细胞对MSC裂解的相对立），而是对情境敏感、可编程且潜在协同的。对于生物医药研发的领导者而言，核心问题已不再是每种细胞类型是否有效，而是如何理性地设计它们，使其协同工作。

MSC-NK协同在衰老调控与衰老细胞清除疗法中的应用

MSC-NK协同的价值远不止于肿瘤治疗。

衰老的特征在于两个相互交织的标志：干细胞耗竭与免疫衰老。MSC与NK的生物学在此领域直接交汇，形成一个极具潜力的干预靶点。

衰老的双重标志：为何需要组合干预？

随着年龄增长，人体内发生两大关键变化：

衰老细胞（SNCs）的积累：这些细胞不再分裂，但持续分泌促炎因子、生长因子和基质重塑酶，形成所谓的衰老相关分泌表型（SASP）。SASP驱动慢性低度炎症（“炎症衰老”），损害组织微环境，促进纤维化和癌症发生。

干细胞功能衰退：包括MSC在内的多种成体干细胞数量减少、功能下降，组织再生能力受损。

Deng & Terunuma（2024）指出，这两个过程相互强化：SASP加速干细胞衰老，而干细胞耗竭又导致清除衰老细胞的能力下降，形成一个恶性循环（Deng & Terunuma, 2024）。单一干预策略往往难以打破这一循环，这为MSC-NK组合疗法给予了理论依据。

NK细胞：衰老细胞的清除剂

NK细胞是体内天然的“衰老细胞清道夫”。它们能够识别衰老细胞表面上调的应激配体（如MICA、MICB、ULBP家族），并顺利获得释放颗粒酶和穿孔素将其清除。

Deng & Terunuma（2024）强调，过继性NK细胞疗法是一种潜在的延长寿命的干预措施（Deng & Terunuma, 2024）：

NK细胞清除衰老细胞（SNCs），直接减少SASP的来源；

降低全身性慢性炎症水平；

恢复免疫监视功能，降低衰老相关癌症风险；

改善组织微环境，间接支持干细胞功能。

然而，在衰老个体中，NK细胞本身也面临功能衰退的问题——这被称为NK细胞衰老，表现为细胞毒性下降、细胞因子分泌减少、激活受体表达降低。

▲图：NK细胞清除衰老细胞以降低衰老相关分泌表型（SASP）水平

图片来源：Deng et. al.（2024）

MSC与免疫衰老

衰老同样损害MSC的功能。Fraile等人（2022）系统描述了这一过程，并探讨了应对MSC衰老的策略（Fraile et al., 2022）：

再生能力下降：衰老MSCs的增殖潜能和分化能力显著降低；

免疫调节谱改变：抗炎因子分泌减少，促炎倾向增加；

衰老负荷增加：MSC本身也成为衰老细胞的来源，进一步恶化微环境。

然而，外源性补充年轻、健康的MSCs可以逆转这一趋势，大量研究证实，MSC治疗能够：

减少全身性炎症：顺利获得分泌PGE₂、IL-10等因子抑制过度炎症；

改善组织再生：顺利获得旁分泌作用激活内源性干/祖细胞；

调节免疫衰老：重塑体内免疫细胞库，恢复免疫稳态。

Wang等人（2023, 2025）在综述中系统总结了MSC在免疫衰老领域的临床应用潜力与挑战，为MSC作为抗衰老干预手段给予了理论依据（Wang et al., 2023, Wang et al., 2025）。

Li等人（2025）则进一步拓展了MSC及其外泌体在衰老相关疾病中的应用，包括骨质疏松症、神经退行性疾病和免疫功能障碍等领域（Li et al., 2025）。

临床转化从概念验证到理性设计

直接的MSC-NK共输注临床试验仍然有限（截至2025年）。然而，随着MSC疗法在炎症性疾病领域的临床确立、NK疗法在肿瘤学领域的快速推进，以及工程化MSC-NK复合物在肿瘤和衰老领域强有力的临床前验证，一个清晰的趋势正在浮现：下一波细胞疗法可能不再是单细胞类型产品，而是工程化的细胞生态系统。

对于希望推进MSC-NK组合疗法的转化项目而言，现在研究进展为凯发k8国际给予了三种可供选择的理性设计模型。

模型一：序贯免疫清除与组织修复

将MSC与NK细胞协同应用于抗衰老领域，理论上可以同时解决衰老的两大核心标志。这一模型的核心逻辑是“清除+重建”的双重机制。这一模型的核心在于“先清除后重建”，在身体处于慢性炎症或免疫紊乱状态时，微环境的不稳定会限制调节型细胞的发挥空间。

此时，先顺利获得NK细胞进行“战场清理”——清除衰老细胞、降低炎症负荷，再输注MSC进行“生态重建”——改善微环境、支持组织修复，往往能实现更好的协同效应。

NK细胞负责“清除”——清除衰老细胞和功能失常的免疫细胞，打破SASP驱动的慢性炎症循环；

MSC负责“重建”——重建再生的细胞微环境，恢复组织的修复能力。

顺利获得这种协同作用，MSC-NK组合疗法有望实现对衰老过程的系统级干预，而不仅仅是延缓某一种衰老相关病理。

模型二：MSC作为NK细胞的支持平台

在这一模型中，MSC被工程化改造，旨在为NK细胞给予全方位的功能支持。这一策略将MSC转化为可编程的基质支架，其核心目标是增强NK细胞在体内的持久性和功能活性。当NK细胞本身功能衰退（如衰老个体）或面临抑制性微环境时，这种“赋能型”组合尤为重要，具体包括：

生存信号：顺利获得表达IL-15等关键细胞因子，维持NK细胞的体内存活和增殖，除了抗肿瘤应用也可以克服衰老个体中NK细胞功能衰退的问题，重振其清除衰老细胞的活力。

招募信号：衰老细胞往往散布于全身多个组织器官，而肿瘤组织一般也是高炎症区域。顺利获得分泌CXCL9/CXCL10等趋化因子，利用MSC的归巢能力和炎症趋向性使其能够主动迁移至存在衰老细胞、慢性炎症或肿瘤的部位，携带NK细胞或其活化因子精准抵达病灶或者将NK细胞精准招募至病灶部位。

代谢支持：给予NK细胞发挥功能所需的代谢底物和微环境营养。

模型三：微环境重编程与精准清除的整合

这是最为复杂的协同模式，其核心在于功能分工与时空配合，第一时间顺利获得MSC输注降低病理性的炎症水平，为后续的效应细胞创造一个友好的微环境；随后再输注NK细胞，执行精准的细胞毒性清除功能。

MSC的角色：重塑局部免疫微环境，包括调节巨噬细胞极化方向（从促炎的M1型向抗炎的M2型转变）、调整细胞因子谱的整体基调，从而创造一个有利于免疫效应细胞发挥功能的稳定生态位。

NK细胞的角色：在这一经过优化的微环境内，执行精准的细胞毒性清除功能，靶向衰老细胞、残余病变细胞或异常活化的免疫细胞。

这一策略特别适用于以下场景：

移植后复发预防：先用MSC控制GvHD风险、调节免疫稳态，再用NK细胞清除残留的白血病细胞；

伴有明显炎症浸润的实体瘤：先利用MSC的抗炎特性“冷却”肿瘤微环境，再让NK细胞发挥杀伤功能。

这一双管齐下的策略，将免疫调节与免疫清除有机整合，实现了对复杂病理过程的系统性干预，可以顺利获得时序调控策略（先MSC再NK）或者构建同时具备清除和重建功能的双功能细胞复合物。这为产品设计给予了丰富的想象空间。

序贯策略：顺序是策略，状态是根本

在将MSC-NK序贯策略推向临床转化的过程中，有一个关键点值得特别关注：并非所有人群都必须要联合使用或者适用“先NK后MSC”的固定顺序。

真正科学的方案，从来不是“所有人都一样”，而是“基于状态差异进行设计”。而选择哪种模型则需要研发团队和决策者在推进MSC-NK组合疗法时也需要审慎考虑以下关键问题：

剂量配比

MSC与NK细胞的最佳比例是多少？这一比例是否会因适应症不同而变化？

给药时序

序贯给药还是同时输注？如果是序贯，间隔多长时间最优？

生物标志物

如何区分NK细胞是被MSC“许可”激活，还是被“抑制”？（这关系到疗效评估和安全性监控）

监管策略

作为组合生物制品，如何设计符合监管要求的临床前研究和临床试验方案？

效力检测方法

传统的单细胞杀伤实验能否反映MSC-NK相互作用的动态过程？是否需要开发新的效力检测方法？

需要强调的是，这些并非空中楼阁的思辨生物学。组合中的每一个组成部分——无论是MSC还是NK细胞——都已在人类临床试验中得到独立验证。

科学概念与产业实践“双轮驱动”

协同MSC与NK细胞，并非简单的技术叠加，而是一场深刻的方法论革新。它标志着细胞治疗从“单一靶点、单一功能”的初级阶段，迈向了“多细胞协同、系统性调控”的复杂系统时代。

而顺利获得工程化手段，将MSC的“导航”与“补给”能力与NK细胞的“杀伤”与“监视”能力深度融合，代表着细胞疗法从“单一细胞输注”向“多细胞协同作战”的范式跃迁。

然而，这种技术的创新也对产业化提出了更高要求。无论是序贯用药还是多细胞复合物，又或者是编程化MSC，其最终走向临床，都离不开高质量、标准化、可规模化的细胞生产体系。

这正是凯发k8国际生物的使命所在——依托规模化自动化MSC制备技术和性能优异的NK细胞培养基，为MSC-NK组合疗法给予稳定可靠的“活细胞底盘”与扩增方案。凯发k8国际坚信，只有将源头创新与工业技术深度融合，才能让“协同作用”这样的前沿策略真正从实验室驶入临床，惠及更多患者。

“NK+MSC”的组合，本质是一种协同思路，而不是神奇公式。更科学的理解应该是：在某些人群中，先调节免疫与微环境稳定性，再进行长期的微环境支持，可能实现更好的协同效应。

但真正适合的方案，从来不是跟风选择，而是基于年龄、体质状态、健康基础和个人目标进行的个体化评估。细胞不是快变量，身体的改变，本质也是一个循序渐进的过程。理性认知，比盲目追求“顺序”和“组合”，更重要。

参考文献：

[1] Deng, X., & Terunuma, H. (2024). Adoptive NK cell therapy: a potential revolutionary approach in longevity therapeutics. Immunity & Ageing, 21(1), 43.

[2] Le Blanc, K., et al. (2008). Mesenchymal stem cells for treatment of steroid-resistant, severe, acute graft-versus-host disease: a phase II study. The Lancet, 371(9624), 1579–1586.

[3] Li, H., et al. (2025). Advances in mesenchymal stem cell and exosome-based therapies for aging and age-related diseases. Stem Cell Research & Therapy, 16, 112.

[4] Ruggeri, L., et al. (2002). Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science, 295(5562), 2097–2100.

[5] Wang, X., Guo, D., He, C., Wang, X., Wei, Y., Zhang, F., ... & Yang, Y. (2025). Clinical application of mesenchymal stem cells in immunosenescence: a qualitative review of their potential and challenges. Stem Cell Research & Therapy, 16(1), 265.

[6] Wang, Y., Gao, T., & Wang, B. (2023). Application of mesenchymal stem cells for anti-senescence and clinical challenges. Stem cell research & therapy, 14(1), 260.

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